堯景基因｜首次揭示巨噬細(xì)胞中GOLM1-ACLY軸調(diào)控腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制
2025-08-13
近日，熱景生物參股公司北京堯景基因技術(shù)有限公司（簡(jiǎn)稱“堯景基因”）聯(lián)合北京生物技術(shù)研究所、中日友好醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等多家單位，在《Journal of Advanced Research》雜志發(fā)表重要研究成果，論文題為《The GOLM1-ACLY pathway regulates macrophage-secreted EFEMP1 via H3K27ac modifications to drive tumor progression》。該研究首次闡明巨噬細(xì)胞中 GOLM1-ACLY 軸通過表觀遺傳調(diào)控與細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)影響腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制，為癌癥治療提供了全新潛在靶點(diǎn)。
GOLM1（又稱 GP73）是一種最初發(fā)現(xiàn)于高爾基體的 Ⅱ 型跨膜蛋白，已被證實(shí)與肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。作為腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）的核心調(diào)控者，巨噬細(xì)胞通過復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)深刻影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。盡管 GOLM1 與癌癥的關(guān)聯(lián)已得到廣泛關(guān)注，但其在巨噬細(xì)胞中如何參與腫瘤調(diào)控的具體機(jī)制長(zhǎng)期處于未知狀態(tài)。為此，研究團(tuán)隊(duì)將目光聚焦于 “巨噬細(xì)胞中 GOLM1-ACLY 軸”，旨在揭示其調(diào)控腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制，為探索新的抗癌策略奠定基礎(chǔ)。
研究結(jié)果表明，GOLM1 在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中高表達(dá)；巨噬細(xì)胞中 GOLM1 缺失可抑制腫瘤，并促進(jìn)代謝重編程；本研究中首次證實(shí)，GOLM1 可與 ACLY 直接結(jié)合并干擾其在巨噬細(xì)胞中的功能。GOLM1 與 ACLY 的結(jié)合會(huì)阻礙上游蛋白激酶 A（PKA）介導(dǎo)的 ACLY 在絲氨酸 455 位點(diǎn)的磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致 ACLY 活性降低；而敲除巨噬細(xì)胞中的 GOLM1基因會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞核內(nèi) ACLY 的磷酸化水平，從而促進(jìn)組蛋白 H3 第 27 位賴氨酸的乙?；℉3K27ac）。多組學(xué)分析表明，H3K27 的乙?；缴邥?huì)進(jìn)一步抑制巨噬細(xì)胞中細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白 EFEMP1 的轉(zhuǎn)錄與釋放，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞中 EGFR 的活性及其下游 MAPK 和 AKT 信號(hào)通路，最終抑制腫瘤的增殖活性。本研究首次闡明，在巨噬細(xì)胞中GOLM1通過 EFEMP1/EGFR 細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)，影響 ACLY 介導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控，從而調(diào)控腫瘤增殖。這些發(fā)現(xiàn)提示，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中的 GOLM1-ACLY 軸有望成為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。
該研究首次闡明了巨噬細(xì)胞中 GOLM1 通過調(diào)控 ACLY 介導(dǎo)的表觀遺傳修飾，經(jīng) EFEMP1/EGFR 細(xì)胞間信號(hào)通路影響腫瘤增殖的全新機(jī)制，不僅為理解腫瘤微環(huán)境的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了新視角，更提示腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的 GOLM1-ACLY 軸有望成為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)。未來，針對(duì)這一軸的靶向干預(yù)可能為開發(fā)新型抗癌療法提供重要思路。
關(guān)于堯景基因
北京堯景基因技術(shù)有限公司是一家致力于基因治療領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)和轉(zhuǎn)化的生物高科技企業(yè)。圍繞疾病機(jī)制研究和創(chuàng)新藥研發(fā)，已布局多條小核酸藥物管線，并已經(jīng)取得突破性進(jìn)展。堯景基因基于其突破性遞送技術(shù)，全力推進(jìn)小核酸創(chuàng)新藥的開發(fā)，以滿足全球患者未被滿足的臨床需求，為患者提供精準(zhǔn)、高效的治療方案。
